Cœur de la Reina Sofia, cette structure du XVIIIe siècle était à l'origine un hôpital conçu par José de Hermosilla et Francisco Sabatini. Il abrite aujourd'hui la collection permanente du Musée , qui comprend des chefs-d'œuvre espagnols du XXe siècle, dont l'emblématique Guernica de Picasso, Le Grand Masturbateur de Dalí, et La Fille à la fenêtre de Miró. Le bâtiment comprend également une cour centrale et un jardin de sculptures en plein air.