Dit 18e-eeuwse gebouw, het hart van Reina Sofia, was oorspronkelijk een ziekenhuis ontworpen door José de Hermosilla en Francisco Sabatini. Nu herbergt het de permanente collectie van het museum , met Spaanse meesterwerken uit de 20e eeuw, waaronder Picasso's iconische Guernica, Dalí's The Great Masturbator, en Miró's Meisje bij het raam. Het gebouw heeft ook een centrale binnenplaats en een beeldentuin.