Reina Sofia'nın kalbi olan bu 18. yüzyıl yapısı aslında José de Hermosilla ve Francisco Sabatini tarafından tasarlanmış bir hastaneydi. Şimdi ise müzenin kalıcı koleksiyonuna ev sahipliği yapıyor ve aralarında Picasso'nun ikonik Guernica, Dalí'nin The Great Masturbator ve Miró'nun Girl at the Window gibi eserlerinin de bulunduğu 20. yüzyıl İspanyolca başyapıtlarını içeriyor. Binada ayrıca bir merkezi avlu ve bir açık hava heykel bahçesi bulunmaktadır.