Inima Reina Sofia, această structură din secolul al XVIII-lea a fost inițial un spital proiectat de José de Hermosilla și Francisco Sabatini. În prezent, găzduiește colecția permanentă a Muzeului, care cuprinde capodopere spaniole din secolul al XX-lea, inclusiv iconica Guernica a lui Picasso, Marele Masturbator a lui Dalí și Fata de la fereastră a lui Miró. Clădirea include, de asemenea, o curte centrală și o grădină de sculpturi în aer liber.