O coração do Reina Sofia, essa estrutura do século XVIII era originalmente um hospital projetado por José de Hermosilla e Francisco Sabatini. Agora, ele abriga a coleção permanente do museu , apresentando obras-primas espanholas do século XX, incluindo a icônica Guernica de Picasso, O Grande Masturbador de Dalí e Girl at the Window de Miró. O edifício também inclui um pátio central e um jardim de esculturas ao ar livre.