Cuore del Reina Sofia, questa struttura del XVIII secolo era in origine un ospedale progettato da José de Hermosilla e Francisco Sabatini. Oggi ospita la collezione permanente del Museo , con capolavori spagnoli del XX secolo, tra cui l'iconico Guernica di Picasso, Il Grande Masturbatore di Dalí e La Ragazza alla Finestra di Miró. L'edificio comprende anche un cortile centrale e un giardino di sculture all'aperto.