Das Herzstück der Reina Sofia, dieses Gebäude aus dem 18. Jahrhundert, war ursprünglich ein Krankenhaus, das von José de Hermosilla und Francisco Sabatini entworfen wurde. Heute beherbergt es die ständige Sammlung des Museums mit spanischen Meisterwerken des 20. Jahrhunderts, darunter Picassos ikonisches Guernica, Dalís The Great Masturbator und Mirós Girl at the Window. Das Gebäude umfasst auch einen zentralen Innenhof und einen Skulpturengarten im Freien.